Para la aceptación de un biomarcador, la sensibilidad y la especificidad, en particular, tienen que ser elevadas (superiores al 80%). Actualmente, entre los marcadores de α-sinucleinopatía únicamente cumplirían estas condiciones los de amplificación de α-sinucleína (αSyn-SAA, por sus siglas en inglés) en LCR y piel de forma inconsistente en la literatura científica31-33 (NE-II). El uso de otras técnicas (por ejemplo, ELISA o SIMOA para medir los niveles de α-sinucleína (o de las técnicas mencionadas previamente), pero utilizando otros tejidos, estarían reservadas para el campo de la investigación en el momento actual, por lo que no se comentarán en este capítulo.
Los SAA son técnicas novedosas y ultrasensibles que permiten detectar la capacidad proagregante de una proteína incluso en muestras con cantidades ínfimas de proteínas mal plegadas. Estas técnicas se desarrollaron inicialmente para el estudio de las encefalopatías espongiformes transmisibles usando la amplificación cíclica de mal plegamiento de proteínas (del inglés, protein misfolding cyclic amplification [PMCA]) para evaluar la presencia de proteínas priónicas patológicas. Posteriormente, reemplazando la sonificación por agitación vigorosa y combinando ensayos de fluorescencia de tioflavina T, resultó la conversión inducida por agitación en tiempo real (del inglés, real time quaking-induced conversion [RT-QuIC]), técnica más utilizada hoy en día en estas enfermedades, aunque el término genérico de SAA se está empezando a imponer.
Durante la última década, haciendo uso de la propagación interneuronal de la α-sinucleína, similar al de las enfermedades por priones, los SAA se han extendido en el campo de las sinucleinopatías (EP idiopática con y sin demencia, con resultados variables en la EP genética y la AMS)31,34 (NE-II). Una revisión sistemática y metaanálisis reciente36 (NE-I) que incluye 36 estudios con 2722 pacientes con sinucleinopatías (algunos diag- nosticados clínicamente y otros patológicamente) y 2278 controles, demostraron una sensibilidad y especificidad agrupadas de los SAA de α-sinucleína de 0,91 (0,87-0,94) y 0,96 (0,93-0,98) para las enfermedades con cuerpos de Lewy y de 0,63 (0,24-0,90) y 0,97(0,93-0,99) para la AMS. No hubo diferencias significativas entre los SAAs de α-sinucleína utilizando piel vs. LCR, pero sí que los resultados fueron significativamente peores en los ensayos que utilizaron mucosa olfatoria (sensibilidad de 0,64 [0,49-0,76]). Posteriormente, se publicó un trabajo incluyendo 1123 participantes (545 con EP, 163 controles sanos, 54 sin déficit dopaminérgico, 51 con síntomas prodrómicos y 310 portadores de mutaciones presintomáticos). Encontraron una sensibilidad de EP respecto a controles de 87,7% (intervalo de confianza del 95% (IC 95): 84,9-90,5), pero, al igual que otros grupos37 (NE-II), una sensibilidad menor en PD LRRK2 positivos 67,5% (IC 95: 59,2-75,8). También se ha demostrado que los SAA proporcionan una elevada capacidad predictiva para el desarrollo de EP o DCL en pacientes con síntomas prodrómicos, aunque en algún estudio esta ha sido moderada13,31,41,42 (NE-II).
A pesar de que los SAA son técnicas prometedoras, existen varios retos y limitaciones que necesitan ser mejorados. En primer lugar, es una técnica difícil de instaurar, ya que pequeñas variaciones en alguno de los parámetros del experimento pueden alterar los resultados y falta estandarizar la metodología entre los diferentes laboratorios. La cuantificación de resultados, aunque abordada en algunos estudios, sigue siendo una necesidad no satisfecha, ya que los resultados siguen siendo en su mayoría dicotómicos (curvas positivas vs. negativas, generalmente con 3 o 4 evaluaciones por muestra si se utiliza LCR o entre 4-8 biopsias por paciente si se emplea tejido cutáneo). Los resultados del SAA de α-sinucleína en piel varían según el número y la localización de las biopsias realizadas. Otro aspecto que debe estudiarse más es la presencia de resultados positivos debido a la existencia de copatología α-sinucleína en enfermedades caracterizadas por la agregación y depósito de otras proteínas43-45 (NE-II). Además, la sensibilidad para la sinucleinopatía AMS ha sido en general decepcionante, alrededor del 20%43,46 (NE-II), aunque algunos estudios han informado cifras con amplificación más tardía y curvas de fluorescencia máxima más bajas que la EP40,42,47. Algunos trabajos para aumentar el rendimiento diagnóstico entre EP y AMS han incorporado otros marcadores además del resultado del SAA de aS como son las cadenas ligeras de neurofilamentos (Nfl), la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), o la ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCH-L1)48-50 o parámetros radiológicos42,51 (NE-II), pero esto está limitado a la investigación y no hay evidencia suficiente para utilizarlo en la práctica clínica diaria.
Bibliografía
13. Siderowf A, Concha-Marambio L, Lafontant DE, et al. Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson’s progression markers initiative cohort using alpha-synuclein seed amplification: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2023;22(5):407-17.
31. Fairfoul G, McGuire LI, Pal S, et al. Alpha-synuclein RT-QuIC in the CSF of patients with alpha-synucleinopathies. Ann Clin Transl Neurol. 2016;3(10):812-818.
32. Painous C, Fernández M, Pérez J, et al. Fluid and tissue biomarkers in Parkinson›s disease: Immunodetection or seed amplification? Central or peripheral? Parkinsonism Relat Disord. 2024;121:105968.
33. Höglinger GU, Adler CH, Berg D, et al. A biological classification of Parkinson›s disease: the SynNeurGe research diagnostic criteria. Lancet Neurol. 2024;23(2):191-204.
34. Shahnawaz M, Tokuda T, Waragai M, et al. Development of a biochemical diagnosis of Parkinson disease by detection of α-synuclein misfolded aggregates in cerebrospinal fluid. JAMA Neurol. 2017;74(2):163-172.
36. Yoo D, Bang JI, Ahn C, et al. Diagnostic value of α-synuclein seeding amplification assays in α-synucleinopathies: A systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord. 2022 Nov;104:99-109.
37. Garrido A, Fairfoul G, Tolosa E, et al; Barcelona LRRK2 Study Group. α-synuclein RTQuIC in cerebrospinal fluid of LRRK2-linked Parkinson›s disease. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(6):1024-1032.
40. Shahnawaz M, Mukherjee A, Pritzkow S, et al. Discriminating α-synuclein strains in Parkinson› s disease and multiple system atrophy. Nature. 2020 Feb;578(7794):273-277.
41. Iranzo A, Fairfoul G, Ayudhaya ACN, et al. Detection of α-synuclein in CSF by RT-QuIC in patients with isolated rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a longitudinal observational study. Lancet Neurol. 2021 Mar;20(3):203-212.
42. Poggiolini I, Gupta V, Lawton M, et al. Diagnostic value of cerebrospinal fluid alpha-synuclein seed quantification in synucleinopathies. Brain. 2022 Apr 18;145(2):584-595.
43. Compta Y, Painous C, Soto M, et al. Combined CSF α-SYN RT-QuIC, CSF NFL and midbrain- pons planimetry in degenerative parkinsonisms: From bedside to bench, and back again. Parkinsonism Relat Disord. 2022 Jun;99:33-41.
44. Dugger BN, Adler CH, Shill HA, et al; Arizona Parkinson›s Disease Consortium. Concomitant pathologies among a spectrum of parkinsonian disorders. Parkinsonism Relat Disord. 2014 May;20(5):525-9.
45. Robinson JL, Lee EB, Xie SX, et al. Neurodegenerative disease concomitant proteinopathies are prevalent, age-related and APOE4-associated. Brain. 2018 Jul 1;141(7):2181-2193.
46. Rossi M, Candelise N, Baiardi S, et al. Ultrasensitive RT-QuIC assay with high sensitivity and specificity for Lewy body-associated synucleinopathies. Acta Neuropathol. 2020;140(1):49-62.
47. Ma Y, Farris CM, Weber S, Schade S, Nguyen H, Pérez-Soriano A, et al. Sensitivity and specificity of a seed amplification assay for diagnosis of multiple system atrophy: a multicentre cohort study. Lancet Neurol. 2024 Dec;23(12):1225-1237.
48. Schulz I, Kruse N, Gera RG, Kremer T, Cedarbaum J, Barbour R, et al. Systematic Assessment of 10 Biomarker Candidates Focusing on α-Synuclein-Related Disorders. Mov Disord. 2021 Dec;36(12):2874-2887.
49. Canaslan S, Schmitz M, Villar-Piqué A, Maass F, Gmitterová K, Varges D, et al. Detection of Cerebrospinal Fluid Neurofilament Light Chain as a Marker for Alpha-Synucleinopathies. Front Aging Neurosci. 2021 Sep 22;13:717930.
50. Mondello S, Constantinescu R, Zetterberg H, Andreasson U, Holmberg B, Jeromin A. CSF α-synuclein and UCH-L1 levels in Parkinson’s disease and atypical parkinsonian disorders. Parkinsonism Relat Disord. 2014 Apr;20(4):382-7.
51. Quadalti C, Calandra-Buonaura G, Baiardi S, et al. Neurofilament light chain and α-synuclein RT-QuIC as differential diagnostic biomarkers in parkinsonisms and related syndromes. NPJ Parkinsons Dis. 2021 Oct 11;7(1):93.
