La LD es el fármaco antiparkinsoniano más eficaz disponible^1-6. Después de más de 50 años de uso, sigue siendo el tratamiento básico de la EP (NE-I).

La LD es fundamentalmente un profármaco de la dopamina; actúa a nivel central tras ser transportada en el intestino delgado por mecanismo activo³ . Es necesario evitar su transformación periférica por la enzima descarboxilasa (ubicua en múltiples tejidos) mediante carbidopa o benserazida. La LD alcanza la barrera hematoencefálica y es introducida por otro transportador de aminoácidos neutros al interior cerebral. Allí será convertida en dopamina por la descarboxilasa cerebral. Este es el mecanismo básico, pero no el único. LeWitt³ y muy recientemente Jenner⁶ comentaban las muchas lagunas existentes en el conocimiento de los mecanismos de la LD (NE-IV). La LD probablemente actúa en múltiples neuronas, no solamente en las dopaminérgicas nítricas (que, por otra parte, sobreviven en número decreciente) sino también, preferentemente en las serotoninérgicas y posiblemente en las intrínsecas estriadas^2-6 (NE-IV). Se ha sugerido, además, que la LD posee mecanismos propios, con independencia de su conversión a DA; posiblemente la LD actúa como neurotransmisor en sí^2-4 (NE-IV). La LD es capaz de modular, de forma directa o indirecta, múltiples sistemas de neurotransmisión, incluyendo el sistema noradrenérgico y glutamatérgico^2-6. La LD es capaz de modificar la plasticidad del estriado denervado y estimular la liberación de factores tróficos en modelos experimentales^7,8 (NE-IV).

Por otra parte, la supuesta toxicidad de la LD no se ha confirmado, no hay prueba clínica que demuestre el efecto toxico de la LD tras largos años de uso⁹ (NE-IV).

La LD es el fármaco antiparkinsoniano más eficaz disponible, aunque su uso precoz influye en la presencia de complicaciones motoras, especialmente en la aparición de discinesias y fluctuaciones motoras^10-12 (NE-I). Las discinesias están más directamente relacionadas con la dosis total diaria de LD, mientras que para el desarrollo de las fluctuaciones también influyen la titulación de las tomas de LD, así como el tiempo de evolución y la gravedad de la clínica parkinsoniana. Sin embargo, el grado de denervación estriatal y la edad son los factores decisivos para la presencia de complicaciones motoras^12,13 (NE-II). Aquellos pacientes con EP avanzada (sin tratamiento previo) que comienzan con LD pueden manifestar muy pronto complicaciones motoras¹³ (NE-IV). El papel de la LD en el trastorno del control de impulsos es marginal, los agonistas dopaminérgicos intervienen de forma mucho más contundente¹⁴ (NE-II).

En cuanto a la comparación con otros fármacos antiparkinsonianos, la LD es sin duda el más potente (con la posible excepción de apomorfina) y mejor tolerado. La LD es claramente superior a los agonistas y al resto de fármacos auxiliares^1,15,16 (NE-I).

Las formulaciones de LD de liberación prolongada o retardada son eficaces en la EP, aunque no suponen ventaja frente a la LD estándar ni evitan la aparición de complicaciones motoras¹⁷. Estos preparados solo se consideran útiles para la acinesia nocturna y acinesia matutina, pero no suponen una ventaja en el resto de situaciones¹⁷ (NE-I).

El excelente trabajo ELLDOPA, hoy ya clásico, mostró que la LD era eficaz en la EP inicial, que existe una clara relación dosis respuesta y que el efecto a largo plazo sintomático se prolonga hasta la segunda semana como mínimo¹⁸ (NE-I). No obstante, la administración de LD en la EP inicial puede asociarse a la presencia más precoz de complicaciones motoras, especialmente en pacientes jóvenes^1,18 (NE-I).

Recientemente, un interesante trabajo liderado por Verschuur¹⁹ estudió en EP inicial si la LD precoz suponía alguna ventaja respecto a LD administrada tras 6 meses. El estudio confirmó que, a las 80 semanas, la situación era similar en ambos grupos (inicial y tardío), con ello, el efecto neuroprotector de la LD parece no cumplirse, pero el grupo precoz consiguió una contundente mejoría funcional durante los primeros 6 meses. No se observó una diferencia significativa entre ambos grupos respecto a complicaciones motoras. En resumen, la LD no parece ser neuroprotectora, pero tampoco parece incrementar las complicaciones motoras si se usa precozmente a dosis reducidas¹⁹ (NE-I).

La LD sigue siendo eficaz en pacientes con EP avanzada con fluctuaciones motoras y no motoras^1,20 (NE-IV). Ante la presencia de complicaciones motoras, es razonable aumentar la frecuencia o dosis, aunque idealmente parece prudente limitar la dosis total a menos de 500-600 mg al día^1,21 (NE-II).

Recientemente se ha comercializado la LD inhalada. La LD inhalada se absorbe por el árbol bronquial y, a diferencia de la LD oral, no se asocia con carbidopa ni benserazida^22-24. La acción de la LD inhalada es rápida, y la mayor parte los pacientes evaluados en ensayos clínicos responden durante los primeros 20 minutos tras la inhalación^23,34 (NE-I). La LD inhalada es un fármaco adyuvante a demanda (on demand en inglés), eficaz en la mayoría de los casos, su utilidad ha sido confirmada en estudios rigurosos^22-24NE-I). Es eficaz en fenómenos off fin de dosis^23,34 (NE-I), incluida la acinesia matutina, y otras fluctuaciones más complejas o impredecibles.

El efecto secundario más frecuente es la tos y la irritación bronquial, que suele tolerarse sin problemas mayores^22-24. El entrenamiento al paciente es un factor clave para la buena tolerancia y cumplimiento²⁵ (NE-IV).

Las nuevas formulaciones de LD dirigidas al tratamiento de las fluctuaciones se tratan en el capítulo 7 (pag. 155). La infusión subcutánea y las infusiones continuas intraduodenales de LD se tratan en el capítulo 8 de este manual, dedicado a terapias de segunda línea (pag. 179).

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Los agonistas dopaminérgicos (AD) son fármacos antiparkinsonianos eficaces tanto en monoterapia como asociados a LD. A pesar de sus inconvenientes, relacionados con efectos secundarios y tolerancia, los AD constituyen una opción antiparkinsoniana potente^1,20,25 (NE-IV). Algunos estudios comparativos sugieren que los AD son los fármacos adyuvantes antiparkinsonianos más eficaces^24-30 (NE-I).

Los AD ergóticos (bromocriptina, pergolida, cabergolina), usados con profusión en décadas pasadas, han caído en desuso por sus efectos secundarios, aunque su efectividad antiparkinsoniana era comparable a los modernos AD. Los efectos secundarios de los AD ergóticos incluyen la fibrosis pleuropulmonar y cardiaca, lo que ha limitado su uso a una terapia marginal, solo en casos muy seleccionados³¹ (NE-II).

Los AD no ergóticos orales y transdérmicos son los agonistas usados en la actualidad. Todos ellos son eficaces en monoterapia en EP inicial y reducen complicaciones motoras, incluyendo las discinesias (frente a LD) en estudios controlados^32-35 (NE-I).

Los AD no ergóticos (los orales pramipexol y ropinirol y el transdérmico rotigotina) son eficaces en la EP con fluctuaciones motoras y reducen en términos generales el tiempo off aproximadamente 1,5-2 horas y la dosis de LD en unos 150 mg^36-42 (NE-I). Los AD poseen efectos secundarios que considerar, incluyendo alteraciones del sueño (generalmente hipersomnia diurna), problemas digestivos, edemas periféricos, confusión y alucinaciones, especialmente en pacientes ancianos, así como trastornos del control de los impulsos (TCI), tal vez el efecto secundario más temido, especialmente en jóvenes^43-46 (NE-II). Los AD se asocian a TCI con distinto riesgo, en función de su afinidad por los receptores dopaminérgicos D3⁴⁷. El riesgo es elevado para pramipexol y ropinirol, y posiblemente algo menor para rotigotina y apomorfina^43-48 (NE-III).

A pesar de los efectos secundarios, los AD son fármacos útiles y potentes que considerar en la EP^{1,20,26,28-30} (NE-IV). No hay claro AD oral/transdérmico superior a otro en relación con su potencia antiparkinsoniana. Los AD poseen un efecto techo y consiguen una reducción de tiempo off apreciable, de 1,5-2 horas^{27,29,30,41,48} (NE-I) y pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de la apatía, la acinesia nocturna y el insomnio^1,20,46 (NE-IV). En cualquier caso, es recomendable usar dosis reducidas de AD^1,20,48 (NE-IV).

Los distintos AD poseen sutiles diferencias que permiten personalizar el tratamiento en determinadas ocasiones. La curva-respuesta y la relación dosis mínima eficaz/dosis máxima tolerada varía entre AD⁴⁸.

El pramipexol, por su excreción renal, parece indicado en pacientes polimedicados^48-50 (NE-IV); el fármaco está disponible en liberación estándar y liberación prolongada. Esta última preparación presenta similar eficacia, pero mejor tolerabilidad que la de liberación inmediata^48-50. El pramipexol y el ropinirol son los AD con mayor riesgo de TCI, por lo que se aconseja vigilancia estrecha, especialmente en pacientes jóvenes^44,20,4748 (NE-II).

El ropinirol es similar al pramipexol en cuanto a su potencia antiparkinsoniana, pero, a diferencia del pramipexol, su metabolismo es hepático. Los preparados de liberación inmediata parecen ofrecer similar potencia, pero mejor cumplimiento^48,51 (NE-II). Más allá del riesgo ya comentado del ropinirol de producir TCI^46,48 (NE-II), hay que destacar también la presencia de hipersomnia, a veces en forma de ataques de sueño, como un efecto secundario destacable y potencialmente peligroso^48,51 (NE-II).

La rotigotina, único agonista transdérmico, ofrece una absorción más constante, su potencia techo es similar a la del pramipexol^30,41,48 (NE-I) y tiene especial indicación en pacientes parkinsonianos con síndrome de piernas inquietas, insomnio nocturno y en pacientes con disfagia^48,52 (NE-IV).

Todos los AD pueden precipitar un síndrome de privación dopaminérgica en casos de retirada brusca: la suspensión debe ser gradual siempre. Esto es especialmente relevante en los pacientes intervenidos quirúrgicamente (estimulación cerebral profunda) donde una suspensión brusca puede justificar el aumento de la incidencia de la apatía y la depresión en estos pacientes.

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La apomorfina fue el primer agonista dopaminérgico usado en la EP. Por sus peculiaridades farmacocinéticas y farmacodinámicas, se separa del resto de agonistas orales y transdérmicos. La apomorfina es un agonista D1-D2, su metabolismo es fundamentalmente hepático y su catabolismo, muy rápido, explica su corta vida media plasmática. La apomorfina muestra una elevada potencia antiparkinsoniana, y es el único agonista dopaminérgico con una potencia similar a la LD^53,54 (NE-II).

En la actualidad, la apomorfina se usa tanto en inyección subcutánea intermitente (ISI) como en infusión subcutánea continua (ISC) para el control de EP avanzada^1,20,53-55 (NE-I). La efectividad de la apomorfina en ISI se ha confirmado en varios estudios controlados, hoy en día ya clásicos^56-58 (NE-I). Esta técnica puede emplearse durante largo tiempo, en general sin problemas serios, aunque la tasa de abandono es relativamente alta por molestias locales^1,20,55-57 (NE-I). Algunos efectos secundarios, especialmente las náuseas, remiten con el tiempo y pueden controlarse con la premedicación con domperidona (ver test de apomorfina en el capítulo 1, pag. 23). La apomorfina en ISI es eficaz para rescatar a los pacientes de los episodios off, tanto predecibles como súbitos, y ofrece cierta independencia a pacientes con fluctuaciones motoras graves de difícil control, con episodios off con frecuencia impredecibles^54,57 (NE-I).

Antes de emplear apomorfina en ISI, se ha de realizar un estudio agudo para determinar su eficacia, observar la dosis mínima eficaz y monitorizar la aparición de hipotensión⁵⁵ (NE-IV).

La ISC ha sido empleada en la EP avanzada durante más de 20 años. Esta técnica se ha estudiado en estudios retrospectivos y abiertos prospectivos muy extensos^55,59,60 (NE-II). En 2018 concluyó el primer estudio multicéntrico controlado (estudio Toledo) que confirmó que la técnica es efectiva y permite una reducción en tiempo off superior a 1,89 horas frente placebo⁶¹ (NE-I).

Esta técnica permite una disminución moderada del resto de fármacos dopaminérgicos utilizados por los pacientes, pero las discinesias no suelen disminuirse de forma contundente. Existen algunos estudios recientes comparativos no controlados con LCIG y con estimulación cerebral profunda (ECP). Las tres técnicas son eficaces en la reducción del tiempo off, si bien la ECP permite mayor reducción de medicación y discinesias⁶² (NE-II).

La ISC no está exenta de efectos secundarios y la mayoría de los pacientes tarde o temprano presentan efectos adversos. Los más frecuentes incluyen la presencia de problemas dérmicos (especialmente nódulos subcutáneos) y alteraciones psiquiátricas (en buena parte, empeoramiento de situación previa)^55,61(NE-I). También hay que notar que un cierto porcentaje de pacientes no tolera el procedimiento por distintas causas o no llega a dominar los problemas inherentes a la inserción de aguja en tejido subcutáneo o a la manipulación del sistema que, por este motivo, se ha simplificado recientemente por alguna de las casas que comercializan el fármaco^55,61 (NE-I).

Recientemente se ha publicado un estudio controlado con ISC de uso exclusivamente nocturno para combatir el insomnio y la acinesia nocturna⁶³. El estudio conforma la utilidad de ISC nocturno para esta indicación (NE-I).

La infusión continua de apomorfina subcutánea se trata en el capítulo 8 de este manual, dedicado a terapias de segunda línea (pag. 179).

La apomorfina se ha usado por diversas vías de administración, incluyendo las vías intranasal, rectal, transdérmica y sublingual^64,65. En los meses posteriores a la edición de este manual, se comercializará la película sublingual de apomorfina (APL-130277) como nueva modalidad de fármaco de rescate. La película sublingual de apomorfina ha demostrado en ensayos controlados frente a placebo su eficacia clínica en el control de los episodios off⁶⁶. (NE-I). Este fármaco se presentará en varias dosis y requiere una titulación precisa. Aunque generalmente es bien tolerado, hay que apreciar los efectos inflamatorios propios de la apomorfina en la mucosa bucal66, que explican la retirada del fármaco en un porcentaje de pacientes. La película sublingual de apomorfina se ha comparado con la apomorfina subcutánea en pen en un ensayo controlado⁶⁷ (NE-II). La película sublingual de apomorfina es eficaz durante los primeros 10-20 minutos posdosis, y su eficacia durante los 30-90 minutos posdosis es similar a la apomorfina subcutánea, si bien la apomorfina subcutánea es más eficaz durante los 15-30 minutos posdosis⁶⁷. Existe también un estudio comparativo respecto a dopa inhalada⁶⁸. El estudio sugiere una potencia similar, pero la duración de efecto de la apomorfina sublingual parece prolongarse hasta los 90 minutos⁶⁸ (NE-IV). La película sublingual de apomorfina es un fármaco adyuvante a demanda (on demand) que ofrece facilidad de uso y otra opción de rescate de los periodos off junto a la apomorfina subcutánea en pen y la LD inhalada.

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La enzima monoaminooxidasa (MAO) es clave en el catabolismo de aminas, incluyendo la dopamina. Hay dos tipos de MAO: la MAO-A, que predomina en hígado y sistema gastrointestinal, y la MAO-B, que predomina en plaquetas y sistema nervioso central, especialmente a nivel de la glía^69,70 .

Desde hace cinco décadas se conoce el efecto antiparkinsoniano de los inhibidores de la MAO (IMAO). Inicialmente se emplearon IMAO poco selectivos, y posteriormente se sintetizaron la selegilina y la rasagilina, fármacos selectivos inhibidores de la MAO-B^1,20,69,70.

Los inhibidores de la MAO-B (IMAO-B) reducen el catabolismo de la dopamina e incrementan los niveles de dopamina a nivel cerebral. En la actualidad disponemos en la práctica clínica de tres fármacos con inhibición selectiva de la MAO-B. La selegilina y la rasagilina inhiben la MAO-B de manera irreversible^67,68 (NE-IV). La safinamida, por el contrario, inhibe de manera reversible la MAO-B, así como los canales presinápticos de Na+, lo que se traduce en una disminución de la liberación de glutamato en regiones cerebrales con hiperexcitabilidad glutamatérgica^1,20,69,70 (NE-IV).

La selegilina es un inhibidor selectivo (a dosis inferior a 20 mg/día) e irreversible de la MAO-B. La selegilina inicialmente se empleó asociada a LD en EP con fluctuaciones⁷¹, pero posteriormente, después del ya clásico DATATOP, también en monoterapia⁷²(NE-I).

La selegilina es eficaz en la EP avanzada, aunque fundamentalmente se ha usado en la EP inicial. El fármaco tiene efecto sintomático discreto, es bien tolerado, reduce la discapacidad funcional y retrasa la necesidad de la introducción de LD^71-73(NE-I). La selegilina es un fármaco eficaz en la EP inicial y reduce modestamente las fluctuaciones motoras en EP con fluctuaciones^71-73. Fabrini⁷³ y Cereda⁷⁴ sugieren que la selegilina es un fármaco útil, aún vigente después de casi 40 años, con potencia similar a rasa- gilina^73-74 (NE-III). Su mayor inconveniente es el efecto cerebral de sus metabolitos activos anfetamínicos (L-metanfetamina y L-anfetamina), que, si bien pueden tener efectos beneficiosos a nivel de hipersomnolencia diurna, pueden provocar alteraciones psiquiátricas con cuadros de hipomanía o impulsividad conductual^72,74 (NE-I).

La rasagilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B. A diferencia de selegilina, no se metaboliza a derivados anfetamínicos y es mucho más selectivo para la MAO-B^69,70 (NE-IV). La rasagilina es eficaz en la EP con fluctuaciones y reduce en 1 hora el tiempo off^75,76 (NE-I); de hecho, la rasagilina presenta una eficacia similar a la de la entacapona en la reducción de tiempo off⁷⁶ (NE-I). La rasagilina es un fármaco inhibidor MAO-B muy selectivo, de cómoda posología y en general bien tolerado, con efecto bien demostrado en EP inicial y avanzada^1,20,75-77 (NE-I), y de rápido comienzo de acción⁷⁸ (NE-II). El estudio ADAGIO, mediante diseño de delayed start en pacientes con EP inicial, evaluó si el tratamiento precoz con rasagilina podía demostrar efectos neuroprotectores. Los resultados no fueron concluyentes, pero se introdujo una herramienta potente para valorar fármacos neuroprotectores⁷⁷ (NE-I). Finalmente, la rasagilina ha mostrado mejorías a nivel de funciones cognitivas de base atencional⁷⁹ (NE-I).

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La safinamida representó el primer fármaco no puramente dopaminérgico introducido en décadas. La safinamida, diseñada inicialmente como fármaco antiepiléptico, mostro efectos in vitro e in vivo de interés para la EP^80,81 (NE-IV). La safinamida posee varios mecanismos de acción, incluyendo la inhibición de los canales presinápticos de Na⁺ (con más afinidad por el receptor que la fenitoina) y de Ca⁺². A través de la inhibición de los canales de Na⁺, es capaz de inhibir la liberación de glutamato en modelos in vitro e in vivo^80-83 (NE-IV). Junto con la inhibición de los canales de Na⁺ y Ca², la safinamida es un inhibidor reversible, muy selectivo y potente de la MAO-B^80-83. Es interesante resaltar que la safinamida actúa como IMAO-B desde la dosis de 50 mg/día, mientras que ejerce su acción clínica antiglutamatérgica de manera más clara con la dosis de 100 mg/día (NE-I).

El primer estudio (en realidad se considera el estudio original y la extensión del mismo) observó una mejoría de las fluctuaciones motoras en pacientes con EP ya tratados con LD. Específicamente, se observó una mejoría del tiempo en off de 1,0-1,2 h en el grupo que recibió safinamida 50 mg y de 1,1-1,3 h pen el grupo tratado con 100 mg. También se observó mejoría frente a placebo en impresión clínica global de cambio (CGI-C), puntuaciones de la UPDRS-III en on y actividades de la vida diaria según la PDQ-39^84,85 (NE-I). Más allá de los estudios controlados, se han realizado múltiples estudios de seguimiento, que confirman la eficacia y buena tolerancia de los ensayos clínicos, a la vez que muestran mejoría en diferentes parámetros no motores, y más específicamente a nivel de clínica depresiva, apatía, dolor y sueño^86,88 (NE-II). Sin embargo, no se demostró que la safinamida fuera útil en la EP inicial en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos⁸⁹ (NE-I).

En cualquier caso, se confirma que la safinamida es capaz de reducir las fluctuaciones motoras asociadas a la LD^1,20,84,85 (NE-I) y parece ser eficaz en síntomas no motores como trastornos afectivos y dolor^85-87 (NE-II). Aunque los estudios iniciales le aventuraban un posible efecto antidiscinético, en ningún estudio se ha confirmado este efecto terapéutico. Es evidente que se requieren nuevos estudios controlados para perfilar todas las posibilidades terapéuticas de este fármaco.

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La combinación de LD con un inhibidor de la dopa decarboxilasa (carbidopa, benserazida) contribuye a mejorar la biodisponibilidad de la LD. Sin embargo, la mayor parte de la LD sigue siendo metabolizada en el intestino por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La inhibición funcional de esta enzima mediante inhibidores de la COMT (ICOMT) es una estrategia racional para incrementar y mantener unos niveles plas- máticos de LD más estables^1,20,90 (NE-IV). A su vez, la estabilidad plasmática de LD contribuye al alivio de fluctuaciones motoras⁹⁰ (NE-IV).

Los dos ICOMT disponibles actualmente en el mercado son la entacapona y la opicapona. La tolcapona (ICOMT de acción central y periférica) es un fármaco potente, pero de uso marginal. La tolcapona reduce de manera significativa el tiempo off en unas 2 horas y permite disminuir de forma notable la dosis de LD (probablemente por su inhibición enzimática tanto a nivel central como periférico)^91,92 (NE-I). Sin embargo, debido al riesgo de hepatotoxicidad, la tolcapona es actualmente un fármaco restringido, indicado solo para pacientes que no responden a entacapona u opicapona, y se recomienda control periódico de la función hepática⁹³ (NE-IV).

La entacapona (inhibidor solo periférico) asociado a LD es eficaz en el alivio de EP con fluctuaciones motoras; disminuye el tiempo off de forma discreta (de 1,3 a 1,8 horas)⁹⁴ (NE-I) sin los efectos secundarios hepáticos de la tolcapona. La entacapona habitualmente se asocia a la LD con carbidopa en un preparado que simplifica la posología, obteniéndose un efecto sintomático similar a la asociación de entacapona y LD carbidopa por separado⁹⁵ (NE-IV).

Con la hipótesis de que la asociación precoz de entacapona asociada a LD-carbidopa disminuiría la tasa de complicaciones motoras, se realizó el ambicioso estudio STRIDE-PD. La hipótesis (racional y sustentada además por modelos experimentales) no se cumplió; aquellos pacientes tratados inicialmente con la combinación entacapona-LD-carbidopa presentaron mayor tasa de discinesias frente a aquellos únicamente tratados con LD-carbidopa⁹⁶ (NE-I). En cualquier caso, levodopa/carbidopa/entacapona sigue siendo un fármaco cómodo y moderadamente eficaz para la EP con fluctuaciones⁹⁴ (NE-I).

La farmacogenética ha aportado datos interesantes; Corvol et al. demostraron que el efecto de la entacapona variaba considerablemente en relación con la actividad enzimática individual de la COMT, que depende a su vez de un polimorfismo genético⁹⁷ (NE-I). Estos datos explican la variabilidad de los efectos que observamos tras la administración de la entacapona.

La opicapona es un ICOMT de tercera generación que, por su mayor eficacia y simplicidad de uso, representa en la actualidad el ICOMT más usado²⁰. Por su unión sostenida a la COMT, la opicapona asociada a la LD se administra una vez al día, mejorando la farmacocinética de la LD y mejorando de manera significativa las fluctuaciones motoras en la EP^98,99 (NE-II). Un ensayo clínico frente a placebo y con entacapona como fármaco comparador activo confirmó que la opicapona es eficaz en pacientes con EP y fluctuaciones motoras, reduciendo el tiempo off en casi dos horas (116 minutos la opicapona a dosis de 50 mg; 96 minutos la entacapona y 56 minutos el placebo)¹⁰⁰ (NE-I). En ese estudio se comprobó una clara relación dosis-respuesta, siendo la dosis de 50 mg la más efectiva clínicamente¹⁰⁰ (NE-I). Recientemente, se ha confirmado en Japón la utilidad de la opicapona en pacientes con fluctuaciones motoras y se comprobó, además, mejoría en las escalas motoras en on¹⁰¹ (NE-I). Otro estudio reciente ha observado que la relación coste-efectividad era superior al añadir opicapona versus entacapona¹⁰² (NE-IV). Y el análisis agrupado de dos estudios de fase IV abiertos y prospectivos ha observado que añadir opicapona a las dosis previas de LD es más efectivo para reducir el tiempo off que aumentar 100 mg de LD, con una baja incidencia de efectos secundarios^103,104 (NE-III), replicando observaciones previas donde se muestra que la opicapona presenta un mejor perfil de tolerabilidad en pacientes con fluctuaciones motoras recientes, en comparación con pacientes en estadios más avanzados¹⁰⁵ (NE-III).

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La amantadina (o clorhidrato de amantadina) es un fármaco clásico antiparkinsoniano de múltiples aplicaciones y mecanismos de acción; inicialmente conocido por sus propiedades antivirales, su efecto antiparkinsoniano fue hallado de forma casual¹⁰⁶ y confirmado posteriormente en varios estudios^107,108 (NE-I).

El efecto antidiscinético de la amantadina frente a las discinesias inducidas por LD ha sido confirmado en estudios rigurosos¹⁰⁹ (NE-I). Recientemente se ha ensayado un preparado de liberación retardada de amantadina que confirma su efecto antidiscinético en la EP¹¹⁰ (NE-I) y, además, parece incrementar el tiempo on sin discinesias¹¹¹ (NE-I). Este fármaco aún no ha sido comercializado en el momento de esta actualización.

La amantadina es un fármaco interesante, cuyos múltiples mecanismos han sido recientemente revisados y comentados por Peter Riederer¹¹² (NE-IV). La amantadina posee propiedades antiglutamatérgicas, es anticolinérgico e inhibidor de la fosfodiesterasa y actúa sobre canales de K+. Tal vez el mecanismo más interesante sea el incremento de actividad dopa descarboxilasa central (único fármaco antiparkinsoniano con este mecanismo)¹¹².

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