La combinación de LD con un inhibidor de la dopa decarboxilasa (carbidopa, benserazida) contribuye a mejorar la biodisponibilidad de la LD. Sin embargo, la mayor parte de la LD sigue siendo metabolizada en el intestino por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La inhibición funcional de esta enzima mediante inhibidores de la COMT (ICOMT) es una estrategia racional para incrementar y mantener unos niveles plas- máticos de LD más estables1,20,90 (NE-IV). A su vez, la estabilidad plasmática de LD contribuye al alivio de fluctuaciones motoras90 (NE-IV).

Los dos ICOMT disponibles actualmente en el mercado son la entacapona y la opicapona. La tolcapona (ICOMT de acción central y periférica) es un fármaco potente, pero de uso marginal. La tolcapona reduce de manera significativa el tiempo off en unas 2 horas y permite disminuir de forma notable la dosis de LD (probablemente por su inhibición enzimática tanto a nivel central como periférico)91,92 (NE-I). Sin embargo, debido al riesgo de hepatotoxicidad, la tolcapona es actualmente un fármaco restringido, indicado solo para pacientes que no responden a entacapona u opicapona, y se recomienda control periódico de la función hepática93 (NE-IV).

La entacapona (inhibidor solo periférico) asociado a LD es eficaz en el alivio de EP con fluctuaciones motoras; disminuye el tiempo off de forma discreta (de 1,3 a 1,8 horas)94 (NE-I) sin los efectos secundarios hepáticos de la tolcapona. La entacapona habitualmente se asocia a la LD con carbidopa en un preparado que simplifica la posología, obteniéndose un efecto sintomático similar a la asociación de entacapona y LD carbidopa por separado95 (NE-IV).

Con la hipótesis de que la asociación precoz de entacapona asociada a LD-carbidopa disminuiría la tasa de complicaciones motoras, se realizó el ambicioso estudio STRIDE-PD. La hipótesis (racional y sustentada además por modelos experimentales) no se cumplió; aquellos pacientes tratados inicialmente con la combinación entacapona-LD-carbidopa presentaron mayor tasa de discinesias frente a aquellos únicamente tratados con LD-carbidopa96 (NE-I). En cualquier caso, levodopa/carbidopa/entacapona sigue siendo un fármaco cómodo y moderadamente eficaz para la EP con fluctuaciones94 (NE-I).

La farmacogenética ha aportado datos interesantes; Corvol et al. demostraron que el efecto de la entacapona variaba considerablemente en relación con la actividad enzimática individual de la COMT, que depende a su vez de un polimorfismo genético97 (NE-I). Estos datos explican la variabilidad de los efectos que observamos tras la administración de la entacapona.

La opicapona es un ICOMT de tercera generación que, por su mayor eficacia y simplicidad de uso, representa en la actualidad el ICOMT más usado20. Por su unión sostenida a la COMT, la opicapona asociada a la LD se administra una vez al día, mejorando la farmacocinética de la LD y mejorando de manera significativa las fluctuaciones motoras en la EP98,99 (NE-II). Un ensayo clínico frente a placebo y con entacapona como fármaco comparador activo confirmó que la opicapona es eficaz en pacientes con EP y fluctuaciones motoras, reduciendo el tiempo off en casi dos horas (116 minutos la opicapona a dosis de 50 mg; 96 minutos la entacapona y 56 minutos el placebo)100 (NE-I). En ese estudio se comprobó una clara relación dosis-respuesta, siendo la dosis de 50 mg la más efectiva clínicamente100 (NE-I). Recientemente, se ha confirmado en Japón la utilidad de la opicapona en pacientes con fluctuaciones motoras y se comprobó, además, mejoría en las escalas motoras en on101 (NE-I). Otro estudio reciente ha observado que la relación coste-efectividad era superior al añadir opicapona versus entacapona102 (NE-IV). Y el análisis agrupado de dos estudios de fase IV abiertos y prospectivos ha observado que añadir opicapona a las dosis previas de LD es más efectivo para reducir el tiempo off que aumentar 100 mg de LD, con una baja incidencia de efectos secundarios103,104 (NE-III), replicando observaciones previas donde se muestra que la opicapona presenta un mejor perfil de tolerabilidad en pacientes con fluctuaciones motoras recientes, en comparación con pacientes en estadios más avanzados105 (NE-III).

 

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