Introducción y aspectos técnicos
Las técnicas de imagen de Medicina Nuclear requieren la administración de un radiofármaco que nos permitirá la evaluación del parámetro molecular de interés, y la adquisición de las imágenes. Estas pueden ser planares (gammagrafía) o por SPECT o PET, dependiendo del tipo de emisión radiactiva del radiofármaco empleado.
Los radiofármacos son medicamentos que contienen una dosis traza de una molécula (no tiene efecto terapéutico), que se une a un isotopo radiactivo. Los isotopos se pueden dividir en emisores gamma (99mtecnecio, 123iodo) con un periodo de semidesintegración radiactivo de varias horas, o emisores de positrones (generalmente 18flúor y excepcionalmente 11carbono) con un periodo de semidesintegración radiactivo corto (110 minutos en el caso del 18flúor, o 10 minutos en el caso del 11carbono).
Los equipos de tomográficos son actualmente equipos multimodalidad que incluyen una tomografía computarizada (SPECT/CT o PET/CT) o una RM (PET/RM) y mejoran la visualización de las estructuras cerebrales y la corrección de la atenuación. Asimismo, los equipos digitales de última generación tanto de SPECT como de PET han optimizado las prestaciones de tiempos de realización de las imágenes como parámetros de calidad de imagen como la sensibilidad y resolución espacial.
Imagen dopaminérgica
La imagen dopaminérgica mediante técnicas de medicina nuclear permite evaluar tanto la vía presináptica (nigroestriatal) como la postsináptica (unión a receptores dopaminérgico D2).
Imagen dopaminérgica presináptica
Este tipo de imágenes muestran la degeneración de la sustancia nigra mediante la evaluación de las terminales dopaminérgicas que proyectan al estriado.
El radiofármaco de SPECT que más se emplea en clínica es el ioflupano o N-3-fluo- ropropil-2b-carbometoxi-3b-(4-iodofenil) nortropano marcado con 123I (123I-FP-CIT o DaTSCAN©). Este radiofármaco se une al transportador activo de dopamina (DAT, de sus siglas en ingles) en las terminales del neoestriado reflejando la densidad del mismo. Para la realización del estudio, es necesario reducir la exposición de la tiroides a la radiación del 123I libre mediante una dosis única de solución oral de yoduro de potasio o solución de Lugol (equivalente a 100 mg de yoduro) o tableta de yoduro de potasio, perclorato de potasio (400 mg) o perclorato de sodio (600 mg). Según la ficha técnica del producto, hay que tener en cuenta los medicamentos y drogas de abuso con afinidad por los trasportadores monoaminérgicos que pueden influir en el análisis visual o cuantitativo del (123I-FP-CIT) (Tabla III)52. Otros medicamentos que también pueden influir en el resultado de la SPECT son los antagonistas del canal del calcio, la digoxina y la amiodarona. La toma de LD y agonistas dopaminérgicos (AD) no interfiere con la unión al DAT52.
Tras la administración del 123I-FP-CIT o DaTSCAN©, deben transcurrir entre 3 y 6 horas antes de realizar las imágenes de SPECT. La unión normal del radiotrazador en los estriados se visualizan como dos regiones simétricas brillantes en forma de coma, que indican una actividad intensa en el núcleo caudado y putamen. Cualquier cambio en esta morfología indica la presencia de una lesión presináptica nigroestriatal(Figura 8). La evaluación visual de las imágenes suele ser suficiente para evaluar la simetría estriatal izquierda/derecha y las subregiones estriatales. No obstante, los equipos de SPECT/CT vienen provistos de estaciones de trabajo con programas informáticos que proporcionan un análisis cuantitativo de la actividad de las diferentes estructuras estriatales respecto a la corteza occipital ya que no recibe a penas terminales dopaminérgicas (índice estriado/occipital). Los valores de este índice se deberán comparar con una base de datos de normalidad ajustada por edad ya que el 123I-FP-CIT experimenta una disminución de la unión al DAT con la edad52.
Para los estudios de PET se dispone actualmente en España de 3,4-dihydroxy-6-[18F] fluoro-L-phenylalanine (18F-FDOPA) (Figura 8). La PET con 18F-FDOPA se ha utilizado históricamente para la evaluación de síndromes parkinsonianos en entornos de investigación53. Sin embargo, con el incremento de disponibilidad de equipos PET y la comercialización de la 18F-FDOPA, esta técnica se ha integrado a la práctica clínica como herramienta de diagnóstico clínico. La PET con 18F-FDOPA refleja el transporte de la dopamina en el terminal presináptico, la metabolización de la dopamina por la dopa-descarboxilasa (cataliza la conversión del 18F-dopa en 18F-dopamina), y la capacidad de almacenamiento de la dopamina. De la misma forma que en el tratamiento con LD, es necesario administrar un inhibidor periférico de la dopadecarboxilasa sistémico que no atraviesa la barrera hematoencefálica (generalmente 150 mg de carbidopa una hora antes de la administración de 18F-FDOPA). Además, se deberá suprimir la toma de LD en las 12 horas anteriores y los agonistas dopaminérgicos 24 horas. La mayor resolución espacial de la PET facilita la valoración visual de las diferentes estructuras estriatales (caudado, putamen anterior y posterior). Al igual que con el 123I-FP-CIT, se obtienen valores de captación de las áreas del estriado respecto a la captación occipital como complemento a la interpretación visual. No obstante, la PET con 18F-FDOPA permite además cuantificar la constante de descarboxilación (Ki).
Existen otros radiofármacos PET que se emplean en la valoración de la actividad dopaminérgica presináptica como la dihidrotetrabenazina marcada con 11carbono o 18flúor (11C-DTBZ, 18F-FP-DTBZ) que mide la actividad del transportador vesicular de DA (VMAT2). No obstante, estos estudios se realizan en el ámbito de la investigación.
Los nuevos radiofármacos de unión a DAT para PET ofrecen numerosas ventajas respecto al 123I-FP-CIT de SPECT. El más desarrollado es el N-(3-iodoprop-2E-enyl)- 2β-carbo[18F]fluoroethoxy-3β-(4-methylphenyl)-nortropane (18F-FE-PE2I). Muestra una cinética más rápida, reduciendo el tiempo entre inyección y adquisición a 15-20 minutos, una elevada afinidad (KD = 12nM), mayor selectividad DAT/SERT (ratio de 29,4 frente a 2,78 con 123I-FP-CIT), y no requiere bloqueo del tiroides54 (NE-II). Es muy probable que este radiofármaco llegue a comercializarse en breve para su uso clínico.
Imagen dopaminérgica postsináptica
Los radiotrazadores más utilizados para obtener imágenes de receptores tipo D2 con SPECT han sido 123I-IBZM y para PET el 11C-raclopride. Estos derivados antagonistas del receptor de dopamina no son radiofármacos selectivos para el receptor D2, ya que también se unen al receptor D3. Sin embargo, la gran mayoría de los receptores tipo D2 en el cuerpo estriado son receptores D2. El uso clínico de los trazadores SPECT o PET para la obtención de imágenes dopaminérgicas postsinápticas está actualmente limitado por no estar disponibles en varios países y se ha sugerido que la PET con 18F-FDG supera a las imágenes SPECT D2 para el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos como describimos en el siguiente apartado.
Imagen de la actividad sináptica neuronal
La actividad sináptica neuronal se puede evaluar mediante la PET con 2-[18F] fluoro- 2-desoxi-D-glucosa (18F-FDG) o, en su defecto, mediante la SPECT de perfusión con hexametilpropilenoamina oxima marcada con 99mtecnecio (99mTc-HMPAO).
El metabolismo de glucosa cerebral medido mediante la 18F-FDG se correlaciona estrechamente con la actividad e integridad sináptica55. La disfunción sináptica observada en los estudios PET con 18F-FDG antecede a la neurodegeneración por lo que permite su empleo en estadios relativamente tempranos de la enfermedad, antes de que la muerte neuronal sea apreciable por técnicas de imagen basadas en la estructura o anatomía (por ejemplo, secuencias estructurales en RMN cerebral o la TC cerebral).
El análisis de las imágenes en la práctica clínica se realiza visualmente de acuerdo con patrones establecidos para cada entidad. Sin embargo, actualmente las estaciones de trabajo de los equipos PET vienen provistos de programas de análisis cuantitativo basado en vóxeles, que permiten comparar las imágenes de un individuo respecto a una base de datos de normalidad ajustada por edad, mostrando las áreas de aumento o disminución de la actividad sináptica que sirven como complemento al análisis visual que disminuye la variabilidad inter- e intraevaluador.
Imagen de la inervación simpática miocárdica
La imagen de inervación simpática miocárdica se realiza mediante la gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina marcado con 123I (123I-MIBG). La 123I-MIBG es un análogo de noradrenalina que es transportado a los gránulos de noradrenalina de las terminales nerviosas simpáticas y visualiza la integridad de la inervación simpática cardiaca.
Existen una serie de fármacos que prolongan o reducen la captación de 123I-MIBG (Tabla IV) y que deben interrumpirse antes de la administración de 123I-MIBG, generalmente durante cuatro vidas medias biológicas que son necesarias para su completa eliminación. Al igual que con el 123I-FP-CIT, es necesario bloquear la actividad tiroidea.
La valoración visual se encuentra limitada por la heterogeneidad de la captación miocárdica, por lo que se utilizan el índice de captación corazón/ mediastino y la tasa de lavado.
Contribución al diagnóstico clínico de los síndromes parkinsonianos
Enfermedad de Parkinson
En la EP, los estudios se centran principalmente en la valoración de la vía dopaminérgica nigro-estriatal.
Los estudios de imagen dopaminérgica presináptica tanto con SPECT como PET muestran una actividad normal en sujetos sanos, temblor esencial y en parkinsonismo inducido por fármacos o en trastornos funcionales56 (NE-II). En la EP, el putamen posterior presenta una reducción progresiva en la actividad más temprana y grave en comparación con el putamen anterior o el núcleo caudado, que se correlaciona bien con la degeneración neuronal, como lo demuestran los estudios patológicos57 (NE-III). La denervación observada suele ser asimétrica, más pronunciada en el hemisferio contralateral a la sintomatología parkinsoniana, mientras puede aparecer simétrica en casos con déficits motores simétricos58 (NE-II) o en estados más avanzados (Tabla V). La afectación en el estriado observada con SPECT 123I-FP-CIT y PET 18F-FDOPA se ha demostrado que correlaciona con la gravedad de la EP y el deterioro motor59 (NE-III).
Tanto la SPECT con 123I-FP-CIT como la PET con 18F-FDOPA han demostrado ser las técnicas de imagen más precisas para demostrar la presencia de denervación dopaminérgica presináptica en pacientes con EP, aumentando la confianza en el diagnóstico y cambios en el manejo clínico en un 72% de los pacientes60-63 (NE-I). En los estudios comparativos con la valoración de la integridad estructural del nigrosoma 1 en las secuencias SWI de RM, la PET con 18F-FDOPA es más precisa para diferenciar síndromes parkinsonianos de trastornos no parkinsonianos64 (NE-III). Se han descrito algunos falsos positivos de la SPECT con 123I-FP-CIT relacionados con interferencias farmacológicas o artefactos metodológicos, ya que la SPECT tiene una menor resolución espacial. Si bien no es indispensable, la imagen dopaminérgica presináptica está incluida en los criterios diagnósticos de EP; un estudio normal es un criterio de exclusión absoluto para la EP52. No obstante, los ensayos clínicos han demostrado la presencia de un 10-15% de los pacientes con criterios clínicos de EP que presentan estudios normales con 18F-DOPA o 123I-FP-CIT (SWEDD: sujetos sin evidencia de degeneración dopaminérgica)65 (NE-II).
En los pacientes con EP inicial se han descrito efectos compensatorios de regulación de la L-aminoácido aromático descarboxilasa y la recaptación de DA en las neuronas dopaminérgicas presinápticas remanentes. Sin embargo, dichos efectos no se han traducido en una diferencia de sensibilidad en la detección de la denervación dopaminérgica entre la SPECT con 123I-FP-CIT y la PET con 18F-FDOPA66 (NE-II).
Los estudios de imagen dopaminérgica presináptica han puesto de manifiesto la presencia de denervación dopaminérgica presináptica en sujetos asintomáticos desde el punto de vista motor, tanto en pacientes con mutaciones asociadas a EP como en personas con trastornos del comportamiento del sueño REM (TCSREM), que posteriormente han desarrollado una EP (fase prodrómica)67 (NE-II).
Imagen de inervación simpática miocárdica con 123I-MIBG
En la EP existe una degeneración posganglionar del sistema nervioso autónomo a nivel cardiaco desde estadios relativamente tempranos de la enfermedad (Tabla V). Los estudios preliminares en poblaciones seleccionadas mostraron una alta sensibilidad (89%) de la gammagrafía con 123I-MIBG, con una especificidad en torno al 77%68 (NE-I). No obstante, existen múltiples factores de confusión que pueden alterar los resultados y deben tenerse en cuenta en la interpretación de los resultados, como por ejemplo la presencia de una cardiopatía isquémica o cardiomiopatía, una polineuropatía periférica por otra causa, diabetes o ciertos fármacos. Además, su rendimiento en estadios precoces de la enfermedad disminuye a expensas de un descenso en la sensibilidad (73,3% en la EP con menos de 3 años de evolución). Por ello, su precisión diagnóstica a nivel individual y aplicación en la práctica clínica es limitada69(NE-II).
En el modelo de desarrollo de EP de inicio en el cerebro (brain-first) por el que los pacientes inicialmente acumulan α-sinucleína en un hemisferio, generando un perfil asimétrico de neurodegeneración en el cerebro y aparición tardía de disfunción autonómica, la denervación dopaminérgica presináptica es asimétrica, pero la denervación simpática cardiaca no suele estar presente. Sin embargo, el modelo de inicio sistémico (body-first) predice una afectación temprana del sistema nervioso autónomo periférico con denervación simpática cardiaca en el estudio de 123I-MIBG, y afectación de las estructuras inferiores del tronco del encéfalo70 (NE-III).
Estudio PET de metabolismo cerebral de 18F-FDG
El estudio PET de metabolismo cerebral de 18F-FDG de los pacientes con EP muestra un patrón de hipermetabolismo en el núcleo lenticular (que incluye el putamen y el globo pálido), tálamo, cortex motor y el cerebelo (vermis), además de junto a un hipometabolismo variable en áreas de asociación parietooccipital y en la corteza prefrontal dorsolateral (fundamentalmente en pacientes de largo tiempo de enfermedad o con síntomas cognitivos) (Tabla V)71 (NE-III).
En la fase prodrómica de la EP, los sujetos con TCSREM muestran un patrón característico muy similar al que presentan en la fase sintomática. La presencia de este patrón predice el desarrollo de la EP con una elevada sensibilidad del 87%, especificidad del 72% (hazard ratio: 7,42, IC 95: 2,6-21,4)72 (NE-II).
No obstante, los criterios actuales de diagnóstico clínico de EP no incluyen la PET-FDG entre las pruebas de soporte. Esto ha motivado el desarrollo de diferentes estudios, entre los que destaca el metaanálisis realizado sobre 2323 pacientes con EP y 1767 sujetos control con estudios de imagen de RM estructural, secuencias DTI y PET-FDG. En este estudio se pone de manifiesto la superioridad de la PET FDG frente a las otras técnicas en la identificación de un patrón metabólico consistente en la EP73 (NE-I).
Temblor esencial y parkinsonismos secundarios
En los parkinsonismos no degenerativos, la imagen dopaminérgica presináptica permanece intacta y, por lo tanto, permite el diagnóstico diferencial con los parkinsonismos degenerativos. En los pacientes con un cuadro tremórico de origen incierto, la imagen dopaminérgica presináptica permite diferenciar aquellos con EP (denervación generalmente asimétrica con gradiente rostro-caudal) de los que padecen un temblor esencial (sin evidencia de denervación)74 (NE-I). Probablemente una de las aplicaciones más relevantes de la imagen dopaminérgica presináptica en la práctica clínica es el diagnóstico diferencial entre la EP y el parkinsonismo inducido por fármacos. El parkinsonismo farmacológico es la segunda causa de parkinsonismo en pacientes ancianos y la lista de medicamentos involucrados es muy amplia. Las técnicas de imagen de la vía dopaminérgica presináptica no muestran alteraciones de la vía nigroestriatal en más del 90% de los pacientes con parkinsonismo farmacológico, mostrando una sensibilidad y especificidad por encima del 90%75 (NE-I).
En la evaluación del parkinsonismo de origen vascular es importante realizar una fusión entre las imágenes de SPECT o PET con las estructurales de TC o RM. De esta manera se puede evaluar con precisión la colocalización de las alteraciones vasculares (microinfartos o dilataciones de espacios vasculares) con los déficits de captación focales en las imágenes de actividad dopaminérgica presináptica64. Por tanto, los patrones pueden ser muy diversos, pero en general no se aprecia una denervación dopaminérigica presináptica en el parkinsonismo vascular. En un estudio diseñado para definir la precisión de la SPECT con 123I-FP-CIT en el parkinsonismo vascular se describe una sensibilidad del 83,7% y una especificidad del 99,4%76 (NE-III).
Parkinsonismos atípicos de origen degenerativo
La imagen dopaminérgica presináptica resulta muy útil para demostrar el carácter neurodegenerativo del cuadro parkinsoniano. Se han descrito patrones diferentes relacionados con entidades concretas, como por ejemplo la denervación asimétrica con gradiente rostro-caudal en la EP, o la denervación bilateral y homogénea (mayor afectación de caudado) en la PSP (Tabla V). Sin embargo, la imagen dopaminérgica presináptica tanto mediante SPECT 123I-FP CIT como PET con 18F-FDOPA tienen un valor muy limitado para discriminar entre los parkinsonismos degenerativos (Tabla V)61,62 (NE-II).
Imagen dopaminérgica postsináptica
La imagen dopaminérgica postsináptica (SPECT con 123I-iodobenzamida (IBZM) o PET con 11C-raclopride), en general no muestra alteraciones en los pacientes con diagnóstico de EP hasta estadios avanzados de la enfermedad Tabla IV. Esta técnica fue considerada de gran utilidad en el diagnóstico diferencial entre EP y los parkinsonismos atípicos, aunque en los estudios de precisión diagnóstica tan solo se alcanza una sensibilidad de entre el 60-80%, con una tasa elevada de falsos negativos77 (NE-II). La SPECT 123I-IBZM resulta inespecífica en la AMS y se solapa con la PSP y la DCB (Tabla IV). En este sentido, la PET 18FDG ha demostrado ser superior a la SPECT 123I-IBZM en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos atípicos78 (NE-III).
Imagen de la actividad neuronal sináptica neuronal con PET 18F-FDG
Se ha propuesto en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos neurodegenerativos por la elevada sensibilidad y especificidad (superior al 90% en los metaanálisis) (Tabla V, Figura 9)79,80 (NE-I). El patrón más característico es el de la PSP, y consiste en un hipometabolismo en la corteza frontal y frontoinsular, en el mesencéfalo, ganglios basales incluido caudado, tálamo, e hipermetabolismo en el cerebelo y cortezas sensoriomotoras81 (NE-III). Las variantes de PSP comparten este patrón con mayor o menor extensión, aunque la afectación resulta ser más asimétrica en la PSP variante parkinsoniana. La precisión diagnóstica de este patrón de PET 18F-FDG es muy elevada, con una sensibilidad de 80-88%, tanto para diferenciar entre pacientes con PSP y controles como entre PSP y EP, con una especificidad varía entre 90% (PSP respecto a EP) y 97% (PSP respecto a controles)78,81,82 (NE-II). El estudio de imagen PET con 18F-FDG está incluido dentro de los criterios actuales de diagnóstico clínico de PSP como soporte.
El patrón de hipometabolismo en pacientes con síndrome corticobasal difiere dependiendo de la etiología del mismo83 (NE-II). Así, los pacientes con degeneración corticobasal muestran un hipometabolismo frontoparietal marcadamente asimétrico con afectación de la corteza motora, ganglios basales y tálamo. Dicho patrón alcanza una especificidad el 92%, aunque se solapa con la PSP en un 24% de los casos84 (NE-III). En los estudios de imagen dopaminérgica presináptica se observa una denervación asimétrica a nivel del estriado lentamente progresiva, precedida en meses o años por los déficits de metabolismo en la PET con 18F-FDG85,86(NE-III).
En los pacientes con AMS, las alteraciones en PET 18FDG difieren entre la variante parkinsoniana (hipometabolismo de estriado con gradiente rostro-caudal generalmente asimétrico, contralateral al hemicuerpo clínicamente más afecto), de la cerebelosa (hipometabolismo cerebeloso bilateral y de protuberancia con afectación variable a nivel cortical). No obstante, en la práctica clínica se presentan con frecuencia patrones mixtos de combinación de ambos87 (NE-III). La presencia de un patrón AMS parkinsoniana (AMS-P) tiene una sensibilidad cercana al 95% y una especificidad del 100%. El patrón de la AMS cerebelosa permite el diagnóstico diferencial con las ataxias espinocerebelosas y otras enfermedades que cursan con ataxia y síntomas rígido-acinéticos. El valor predictivo positivo para la AMS-P es del 88% en los primeros 2 años de enfermedad y del 100% a los 5 años82, 88 (NE-III).
A diferencia de la EP, la inervación cardiaca posganglionar del sistema nervioso autónomo está preservada en la AMS, lo que facilitaría la diferenciación entre estas dos entidades. La mayoría de los parkinsonismos atípicos muestran una 123I-MIBG sin alteraciones significativas, aunque puede ser patológica hasta en un 30% de los casos (especialmente en la AMS-P). En un estudio prospectivo la 123I-MIBG mostró una precisión diagnóstica limitada del 73% (sensibilidad del 88%; especificidad del 65%; valor predictivo positivo [VPP] del 58%; valor predictivo negativo [VPN] del 91%88 (NE-III).
Bibliografía
52. Morbelli S, Esposito G, Arbizu J, et al. EANM practice guideline/SNMMI procedure standard for dopaminergic imaging in Parkinsonian syndromes 1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Jul;47(8):1885-1912.
53. Heiss WD, Hilker R. The sensitivity of 18-fluorodopa positron emission tomography and magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2004;11(1):5-12.
54. Jakobson Mo S, Axelsson J, Jonasson L, et al. Dopamine transporter imaging with [18F] FE-PE2I PET and [123I]FP-CIT SPECT-a clinical comparison. EJNMMI Res. 2018;8(1):100.
55. Attwell D, Laughlin SB. An energy budget for signaling in the grey matter of the brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2001;21(10):1133-45.
56. Leenders KL, Salmon EP, Tyrrell P, et al. The nigrostriatal dopaminergic system assessed in vivo by positron emission tomography in healthy volunteer subjects and patients with Parkinson’s disease. Arch Neurol. 1990;47(12):1290-8.
57. Snow BJ, Tooyama I, McGeer EG, et al. Human positron emission tomographic [18F] fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels. Ann Neurol. 1993;34(3):324-30.
58. Vingerhoets FJ, Schulzer M, Calne DB, et al. Which clinical sign of Parkinson’s disease best reflects the nigrostriatal lesion? Ann Neurol. 1997;41(1):58-64.
59. Im JH, Chung SJ, Kim JS, et al. Differential patterns of dopamine transporter loss in the basal ganglia of progressive supranuclear palsy and Parkinson’s disease: analysis with [(123) I]IPT single photon emission computed tomography. J Neurol Sci. 2006;244(1-2):103-9.
60. Suwijn SR, van Boheemen CJM, de Haan RJ, et al. The diagnostic accuracy of dopamine transporter SPECT imaging to detect nigrostriatal cell loss in patients with Parkinson’s disease or clinically uncertain parkinsonism: A systematic review. EJNMMI Res. 2015;5(1):1-8.
61. Ba F, Martin WR. Dopamine transporter imaging as a diagnostic tool for parkinsonism and related disorders in clinical practice. Parkinsonism Relat Disord. 2015 Feb;21(2):87-94.
62. Puñal-Riobóo J, Serena-Puig A, Varela-Lema L, et al. Clinical utility of (18)F-DOPA-PET in movement disorders. A systematic review. Rev Esp Med Nucl. 2009 May-Jun;28(3):106-13.
63. Dhawan V, Niethammer MH, Lesser ML, et al. Prospective F-18 FDOPA PET Imaging Study in Human PD. Nucl Med Mol Imaging. 2022 Jun;56(3):147-157.
64. Michler E, Kaiser D, Eleftheriadou K, et al. Comparison of 6-[18F]FDOPA PET with Nigrosome 1 detection in patients with parkinsonism. EJNMMI Res. 2021;11(1):16.
65. Marshall VL, Reininger CB, Marquardt M, et al. Parkinson’s disease is overdiagnosed clinically at baseline in diagnostically uncertain cases: a 3-year European multicenter study with repeat [123I]FP-CIT SPECT. Mov Disord. 2009;24(4):500-8.
66. Rinne OJ, Nurmi E, Ruottinen HM, et al. [(18)F]FDOPA and [(18)F]CFT are both sensitive PET markers to detect presynaptic dopaminergic hypofunction in early Parkinson’s disease. Synapse. 2001;40(3):193-200.
67. Iranzo A, Santamaria J, Valldeoriola F, et al. Dopamine transporter imaging deficit predicts early transition to synucleinopathy in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. Ann Neurol. 2017;82(3):419-428.
68. Treglia G, Stefanelli A, Cason E, et al. Diagnostic performance of iodine-123-metaiodobenzylguanidine scintigraphy in differential diagnosis between Parkinson’s disease and multiple-system atrophy: A systematic review and a meta-analysis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2011;113(10):823-829.
69. Skowronek C, Zange L, Lipp A. Cardiac 123I-MIBG Scintigraphy in Neurodegenerative Parkinson Syndromes: Performance and Pitfalls in Clinical Practice. Front Neurol. 2019;10:152.
70. Horsager J, Borghammer P. Brain-first vs. body-first Parkinson’s disease: An update on recent evidence. Parkinsonism Relat Disord. 2024;122:106101
71. Meles SK, Renken RJ, Pagani M, et al. Abnormal pattern of brain glucose metabolism in Parkinson’s disease: replication in three European cohorts. Eur J Nucl Med Mol. Imaging 2020;47(2):437-450.
72. Mattioli P, Orso B, Liguori C, et al. Derivation and Validation of a Phenoconversion-Related Pattern in Idiopathic Rapid Eye Movement Behavior Disorder. Mov Disord. 2023;38(1):57-67.
73. Albrecht F, Ballarini T, Neumann J, et al. FDG-PET hypometabolism is more sensitive than MRI atrophy in Parkinson’s disease: a whole-brain multimodal imaging meta-analysis. Neuroimage Clin. 2019;21:101594.
74. Benamer HTS, Patterson J, Grosset DG, et al. Accurate differentiation of parkinsonism and essential tremor using visual assessment of [123I]-FP-CIT SPECT imaging: The [123I]-FP-CIT study group. Mov Disord. 2000;15(3):503-510.
75. Rissardo JP, Caprara ALF. Neuroimaging Techniques in Differentiating Parkinson’s Disease from Drug-Induced Parkinsonism: A Comprehensive Review. Clin Pract. 2023;13(6):1427-1448.
76. Benítez-Rivero S, Marín-Oyaga VA, García-Solís D, et al. Clinical features and 123I-FPCIT SPECT imaging in vascular parkinsonism and Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(2):122-9.
77. Vlaar AM, de Nijs T, Kessels AG, et al. Diagnostic value of 123I-ioflupane and 123I-iodobenzamide SPECT scans in 248 patients with parkinsonian syndromes. Eur Neurol. 2008;59(5):258-66.
78. Hellwig S, Amtage F, Kreft A, et al. [(1)(8)F]FDG-PET is superior to [(1)(2)(3)I]IBZMSPECT for the differential diagnosis of parkinsonism. Neurology. 2012;79(13):1314-22.
79. Arbizu J, Luquin MR, Abella J, et al. Functional neuroimaging in the diagnosis of patients with Parkinsonism: Update and recommendations for clinical use. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215-26.
80. Meyer PT, Frings L, Rücker G, et al. 18F-FDG PET in Parkinsonism: Differential Diagnosis and Evaluation of Cognitive Impairment. J Nucl Med. 2017;58(12):1888-1898.
81. Martí-Andrés G, van Bommel L, Meles SK, et al. Multicenter Validation of Metabolic Abnormalities Related to PSP According to the MDS-PSP Criteria. Mov Disord. 2020;35(11):2009-2018.
82. Tang CC, Poston KL, Eckert T, et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 2010;9(2):149-58.
83. Pardini M, Huey ED, Spina S, et al. FDG-PET patterns associated with underlying pathology in corticobasal syndrome. Neurology. 2019;92(10):e1121-e1135.
84. Niethammer M, Tang CC, Feigin A, et al. A disease-specific metabolic brain network associated with corticobasal degeneration. Brain. 2014;137(Pt 11):3036-46.
85. Pirker S, Perju-Dumbrava L, Kovacs GG, et al. Progressive Dopamine Transporter Binding Loss in Autopsy-Confirmed Corticobasal Degeneration. J Parkinsons Dis. 2015;5(4):907-12.
86. Ceravolo R, Rossi C, Cilia R, et al. Evidence of delayed nigrostriatal dysfunction in corticobasal syndrome: a SPECT follow-up study. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(5):557-9.
87. Grimaldi S, Boucekine M, Witjas T, et al. Multiple System Atrophy: Phenotypic spectrum approach coupled with brain 18-FDG PET. Parkinsonism Relat Disord. 2019;67:3-9.
88. Südmeyer M, Antke C, Zizek T, et al. Diagnostic accuracy of combined FP-CIT, IBZM, and MIBG scintigraphy in the differential diagnosis of degenerative parkinsonism: a multidimensional statistical approach. J Nucl Med. 2011;52(5):733-40.
